基本概述
YAP（Yes-associated protein，Yes相關(guān)蛋白）和
TAZ（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，含PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子，也稱WWTR1）是Hippo信號通路的兩個主要下游效應(yīng)分子
。它們最初由Sudol于1994年發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)化上高度保守，果蠅中的同源物為Yorkie
。
結(jié)構(gòu)特征
YAP和TAZ在結(jié)構(gòu)和功能上既有相似性又有差異
：
| 特征 | YAP | TAZ |
|---|
| 氨基酸同源性 | 約40%序列保守 | 約40%序列保守 |
| WW結(jié)構(gòu)域 | 2個 | 1個 |
| PDZ結(jié)合基序 | 有 | 有（名稱來源） |
| 轉(zhuǎn)錄激活域(TAD) | 有 | 有 |
| DNA結(jié)合域 | 無（需結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子） | 無（需結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子） |
關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域：
核心調(diào)控機制
Hippo通路依賴性調(diào)控
通路激活時（Hippo ON）：
MST1/2激酶磷酸化LATS1/2
LATS1/2磷酸化YAP/TAZ的特定絲氨酸位點（YAP的S127，TAZ的S89等）
磷酸化的YAP/TAZ與14-3-3蛋白結(jié)合，滯留于細(xì)胞質(zhì)
最終被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解
結(jié)果：抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡
通路失活時（Hippo OFF）：
LATS1/2失活，無法磷酸化YAP/TAZ
YAP/TAZ去磷酸化，轉(zhuǎn)入細(xì)胞核
與TEAD1-4等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合
激活靶基因（如CTGF、CYR61、AREG等）表達(dá)
結(jié)果：促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡、誘導(dǎo)干細(xì)胞特性
非Hippo通路依賴性調(diào)控
生物學(xué)功能
1. 機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（Mechanotransduction）
基質(zhì)硬度：在硬基質(zhì)上，YAP/TAZ定位于細(xì)胞核并激活轉(zhuǎn)錄；在軟基質(zhì)上，滯留于胞質(zhì)失活
細(xì)胞密度：低密度時核定位（增殖），高密度時胞質(zhì)定位（接觸抑制）
細(xì)胞形態(tài)：伸展細(xì)胞激活YAP/TAZ，圓形細(xì)胞抑制
剪切應(yīng)力：血流剪切應(yīng)力調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞中的YAP/TAZ活性
2. 干細(xì)胞調(diào)控
YAP/TAZ在干細(xì)胞命運決定中發(fā)揮關(guān)鍵作用
：
3. 血管生成
與疾病的關(guān)系
腫瘤
YAP/TAZ在多種實體瘤中普遍激活，是癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因子
：
| 腫瘤類型 | YAP/TAZ作用 |
|---|
| 肝癌 | 促進(jìn)腫瘤發(fā)生，與MYC協(xié)同 |
| 胃癌 | 通過上調(diào)MYC啟動腫瘤發(fā)生 |
| 肺癌 | KRAS驅(qū)動模型中促進(jìn)腫瘤進(jìn)展 |
| 乳腺癌 | 誘導(dǎo)化療耐藥，維持干細(xì)胞特性 |
| 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 | 低氧誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)EMT和遷移 |
| 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 | 維持腫瘤起始細(xì)胞的干細(xì)胞特性 |
促癌機制：
纖維化疾病
心血管疾病
靶向治療策略
由于YAP/TAZ在腫瘤中的核心作用，針對它們的靶向治療成為研究熱點
：
抑制YAP/TAZ-TEAD相互作用：如Verteporfin（維替泊芬）
已獲FDA批準(zhǔn)用于黃斑變性治療
在多種腫瘤中顯示抗癌活性，可誘導(dǎo)凋亡并減少干細(xì)胞特性
靶向轉(zhuǎn)錄激活域（TAD）：阻斷與TAF4、Mediator復(fù)合物的相互作用
恢復(fù)Hippo通路活性：激活上游激酶MST1/2和LATS1/2
總結(jié)
YAP和TAZ作為Hippo通路的核心效應(yīng)分子，是連接細(xì)胞外信號（機械力、細(xì)胞密度、細(xì)胞形態(tài)）與細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄程序的關(guān)鍵橋梁。它們通過 shuttling 于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間，精細(xì)調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、干細(xì)胞特性和組織再生。在癌癥中，YAP/TAZ的異常激活是驅(qū)動腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、干細(xì)胞特性和治療耐藥的關(guān)鍵因素，因此成為潛力的治療靶點。
